(51 Km - 52 min) Sansepolcro was de geboorteplaats van de schilders Piero della Francesca, Raffaellino del Colle en Angiolo Tricca. Het was ook de geboorteplaats van de Italiaanse wiskundige Luca Pacioli.

Het belangrijkste centrum van de Toscaanse Tiber-vallei heeft een mooie oude stad, omsloten door muren die worden begrensd door kanonneerboten en een imposant Medici-fort (1350). Op het centrale plein (Piazza Torre di Berta), met het Palazzo Pichi (16e eeuw) en het Palazzo Giovannoli (13e eeuw); op korte afstand vinden we de Duomo, de kathedraal in romaanse-gotische stijl met een groot roosvenster. Links van Duono bevinden zich het Palazzo delle Laudi (1595), het Praetorian Palace (14e eeuw, voormalige zetel van de Florentijnse regering) en de Municipal Art Gallery. Het herbergt verschillende werken van Piero della Francesca, waaronder de beroemde opstanding. In het historische centrum van Sansepolcro wordt het elke tweede zondag van september gehouden, het Crossbow, een oud en suggestief evenement folcroristica kostuum. De stad is de thuisbasis van grote textielproductie en voedsel (Buitoni-merk, wereldwijd bekend, ligt direct in Sansepolcro).