(51 Km - 52 min) A Sansepolcro nacquero i pittori Piero della Francesca, Raffaellino del Colle e Angiolo Tricca. Fu anche il luogo di nascita del matematico italiano Luca Pacioli.

Il centro principale della Valle del Tevere toscana , vanta un bel centro storico , racchiuso da mura delimitate da cannoniere e una imponente fortezza medicea (1350 ). Sulla piazza principale ( Piazza Torre di Berta ), con il Palazzo Pichi ( XVI secolo ) e il Palazzo Giovagnoli ( XIII secolo ); a breve distanza troviamo il Duomo , la Cattedrale in stile romanico-gotico con un grande rosone . A sinistra di Duono si trovano il Palazzo delle Laudi ( 1595), il Palazzo Pretorio ( XIV secolo , ex sede del governo fiorentino ) e la Pinacoteca Comunale . Ospita varie opere di Piero della Francesca , tra cui la famosa Resurrezione . Nel centro storico di Sansepolcro si tiene ogni seconda domenica di settembre, la Balestra , antico e suggestivo evento folcroristica costume . La città è sede di importanti industrie tessili e alimentari ( marchio Buitoni , conosciuto in tutto il mondo , si svolge direttamente a Sansepolcro ).